База данных

Дата обновления БД:

19.08.2017

Добавлено/обновлено документов:

32 / 142

Всего документов в БД:

76568

Действует

РЕШЕНИЕ СОВЕТА ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

от 3 ноября 2016 года №85

Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

В соответствии с пунктом 2 статьи 4 и статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, пунктом 86 приложения №1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 года №98, и Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 года №108 "О реализации Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза" Совет Евразийской экономической комиссии решил:

1. Утвердить прилагаемые Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 10 календарных дней с даты вступления в силу Протокола, подписанного 2 декабря 2015 года, о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, но не ранее чем по истечении 10 календарных дней с даты официального опубликования настоящего Решения.

Члены Совета Евразийской экономической комиссии:

От Республики Армения

 

В.Габриелян

От Республики Беларус

В.Матюшевский

От Республики Казахстан

А.Мамин

От Кыргызской Республики

О.Панкратов

От Российской Федерации

И.Шувалов

Утверждены Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года №85

Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза

I. Общие положения

1. Настоящие Правила устанавливают требования к разработке дизайна исследований биоэквивалентности (общего плана исследований, описания способов проведения исследований в зависимости от отбора и формирования групп субъектов исследований, маскирования данных), проведению исследований биоэквивалентности и анализу их результатов, а также основания для замены исследований in vivo исследованиями in vitro.

Цель проведения исследований биоэквивалентности - доказать эквивалентность воспроизведенного (гибридного) лекарственного препарата референтному лекарственному препарату по качеству, чтобы экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного лекарственного препарата, на воспроизведенный (гибридный) лекарственный препарат. Проведение исследований биоэквивалентности требуется при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата (в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т.д.), на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава, технологии производства лекарственного препарата (если основные доклинические и клинические исследования проведены с неизмененным лекарственным препаратом и необходимо экстраполировать полученные данные о безопасности и эффективности на измененный лекарственный препарат), при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и в иных случаях.

2. Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действующего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтически альтернативными и их биодоступность (по скорости и степени) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы. Указанные пределы устанавливаются для обеспечения сопоставимости биофармацевтических свойств лекарственной формы, в которой выпускаются лекарственные препараты in vivo (то есть сопоставимости их по эффективности и безопасности).

3. Для определения скорости и степени абсорбции в исследованиях биоэквивалентности обычно используется кривая "концентрация - время". Следующие фармакокинетические параметры и заранее установленные границы их допустимых отклонений позволяют судить о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных препаратов путем оценки их сравнительной биодоступности:

площадь под кривой "концентрация - время" (AUC), отражающая величину экспозиции;

максимальная концентрация вещества (Cmax) в крови, плазме или сыворотке (далее также - плазма, биожидкость);

время достижения максимальной концентрации в биожидкости (tmax).

При этом Cmax и tmax являются параметрами, на которые оказывает влияние скорость абсорбции действующего вещества из лекарственной формы.

4. Настоящие Правила распространяются на лекарственные препараты в виде твердых лекарственных форм для приема внутрь с немедленным высвобождением действующего вещества, содержат требования к планированию и проведению исследований биоэквивалентности путем изучения сравнительной биодоступности разновидностей этих лекарственных форм с немедленным высвобождением, а также других видов лекарственных форм в соответствии с общими требованиями согласно приложению №1.

Разработка дизайна и проведение исследований, анализ данных сравнительной биодоступности для подтверждения биоэквивалентности лекарственных форм таких лекарственных препаратов проводятся в соответствии с требованиями раздела III настоящих Правил. Если биоэквивалентность невозможно подтвердить с помощью исследований биодоступности, проводятся фармакодинамические или клинические исследования, в соответствии с требованиями согласно приложениям №№2 и 3.

5. В настоящих Правилах устанавливаются критерии, в соответствии с которыми проведение исследований биодоступности in vivo не требуется (для дополнительных дозировок - в соответствии с подразделом 7 раздела III настоящих Правил, для отдельных видов лекарственных форм - в соответствии с приложением №1, для процедуры биовейвер, основанной на биофармацевтической системе классификации - в соответствии с приложением №4).

6. При подтверждении биоэквивалентности лекарственных препаратов, которые выпускаются в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, трансдермальных лекарственных формах и ингаляционных лекарственных формах, а также лекарственных формах для местного применения и липосомальных лекарственных формах исследования следует проводить в соответствии с актами, входящими в право Евразийского экономического союза (далее - Союз), в сфере обращения лекарственных средств.

7. Сфера применения настоящих Правил ограничена сравнением химических соединений. Порядок сравнения биологических лекарственных препаратов с референтными лекарственными препаратами установлены в правилах проведения исследований биологических лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, утверждаемых Евразийской экономической комиссией (далее - Комиссия). Подтверждение биоэквивалентности может проводиться в отношении растительных лекарственных препаратов, но основные требования, изложенные в настоящих Правилах, не применимы к растительным лекарственным препаратам, для которых действующие вещества не в полной мере охарактеризованы.

8. Настоящие Правила используются при подаче заявлений о регистрации лекарственных препаратов в рамках Союза.

9. Исследуемые лекарственные препараты, используемые в исследовании биоэквивалентности, должны производиться в соответствии с требованиями правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза, утверждаемых Комиссией, с представлением соответствующего документального подтверждения в регистрационном досье.

Исследования биоэквивалентности, проведенные за пределами территории Союза, должны соответствовать настоящим Правилам и другим актам, входящим в право Союза, в сфере обращения лекарственных средств.

10. По вопросам, не урегулированным в настоящих Правилах, заявители вправе обращаться в Экспертный комитет по лекарственным средствам при Комиссии (далее - Экспертный комитет при Комиссии) за консультацией.

II. Определения

11. Для целей настоящих Правил используются понятия, которые означают следующее:

"биовейвер" (biowaiver) - процедура оценки биоэквивалентности лекарственного препарата без проведения исследования in vivo;

"биологическая доступность", "биодоступность" (bioavailability) - скорость и степень, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества абсорбируются из лекарственного препарата и становятся доступными в месте своего действия. Биодоступность определяют как абсолютный или относительный показатель.

Абсолютную биодоступность действующего вещества (активной части молекулы действующего вещества) в определенной лекарственной форме определяют путем сравнения с биодоступностью этого действующего вещества (активной части действующего вещества) при его внутрисосудистом введении, последняя приравнивается к 100 процентам (например, раствор для приема внутрь в сравнении с раствором для внутривенного введения).

Относительную биодоступность действующего вещества (активной части молекулы действующего вещества) в определенной лекарственной форме определяют путем сравнения с биодоступностью другой лекарственной формы, введенной тем же или другим (но не внутривенным) путем (например, таблетки в сравнении с раствором для приема внутрь).

Основой проведения исследований биоэквивалентности и биодоступности большинства лекарственных препаратов является определение относительной биодоступности.

Биодоступность лекарственных препаратов, не предполагающих всасывания в кровоток, допускается оценивать с помощью параметров, способных отразить скорость и степень доступности действующего вещества или активной части молекулы действующего вещества в месте своего действия;

"биологическая эквивалентность", "биоэквивалентность" (bioequivalence) - отсутствие значимых различий по скорости и степени, с которыми действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества фармацевтических эквивалентов или фармацевтических альтернатив становятся доступными в месте своего действия при введении в одинаковой молярной дозе в схожих условиях в исследовании с надлежащим дизайном. При наличии намеренных различий в скорости (например, некоторые лекарственные формы с модифицированным высвобождением), определенные фармацевтические эквиваленты и фармацевтические альтернативы могут быть признаны биоэквивалентными, если отсутствуют значимые различия в степени, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества из каждого лекарственного препарата становятся доступными в месте своего действия. Правило применимо только в случае различия в скорости, с которой действующее вещество или активная часть молекулы действующего вещества становятся доступными в месте своего действия, запланированы и отражены в общей характеристике лекарственного препарата, незначимы для достижения эффективной концентрации действующего вещества или активной части молекулы действующего вещества в организме при длительном применении и с медицинской точки зрения признаны незначимыми для лекарственного препарата.

Изучение биоэквивалентности может осуществляться как в условиях in vivo (фармакокинетические, фармакодинамические, клинические исследования), так и in vitro (например, исследования теста сравнительной кинетики растворения);

"биофармацевтическая система классификации" (biopharmaceutics classification system, BCS, БСК) - научный подход, позволяющий разделить действующие вещества лекарственных препаратов на основании степени их растворимости в воде и кишечной проницаемости. Вместе с тестом кинетики растворения для лекарственного препарата БСК учитывает 3 основных фактора, влияющих на скорость и степень абсорбции действующих веществ из лекарственных форм с немедленным высвобождением для приема внутрь: растворение, растворимость и кишечную проницаемость;

"воспроизведенный лекарственный препарат", "генерик" - лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав действующих веществ (активных фармацевтических субстанций) и ту же лекарственную форму, что и референтный лекарственный препарат, и биоэквивалентность которого референтному лекарственному препарату подтверждается соответствующими исследованиями биодоступности.

Различные соли, эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества признаются одним и тем же действующим веществом, если их безопасность и (или) эффективность значимо не отличаются. Различные лекарственные формы для приема внутрь с немедленным высвобождением признаются в рамках исследований биодоступности одной и той же лекарственной формой (с биофармацевтической точки зрения);

"гибридный лекарственный препарат" - лекарственный препарат, не подпадающий под определение воспроизведенного лекарственного препарата, приведенного в настоящих Правилах, или, при невозможности подтверждения его биоэквивалентности с помощью исследований биодоступности, а также если действующее вещество (действующие вещества), показания к применению, дозировка, лекарственная форма или путь введения такого лекарственного препарата отличаются от таковых референтного лекарственного препарата, что требует представления результатов доклинических и (или) клинических исследований;

"доза лекарственного препарата" (dose) - количество действующего вещества лекарственного препарата на 1 применение (однократное или многократное применение);

"дозировка лекарственного препарата" (strength) - количественно выраженное содержание действующих веществ в единице дозирования, объема или массы в соответствии с лекарственной формой;

"испытание "растворение" для контроля качества" (quality control dissolution test) - предусмотренное Фармакопеей Союза испытание, проводимое с целью рутинного контроля качества серий лекарственного препарата в виде испытания на растворение с одним контрольным временным периодом для отбора проб для лекарственных препаратов с немедленным высвобождением и с 3 и более контрольными временными периодами для лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением;

"комбинированный лекарственный препарат" (fixed-dose combination finished pharmaceutical product, FDC-FPP, КЛП) - готовый лекарственный препарат, содержащий 2 и более действующих веществ (активных фармацевтических субстанций);

"лекарственная форма" (dosage form) - состояние лекарственного препарата, соответствующее способам его введения и применения и обеспечивающее достижение необходимого эффекта;

"наполнители" - разновидность вспомогательных веществ, используемых для придания твердым лекарственным формам заданного размера;

"оригинальный лекарственный препарат" (innovator pharmaceutical product) - лекарственный препарат с новым действующим веществом, который был первым зарегистрирован и размещен на мировом фармацевтическом рынке на основании регистрационного досье, содержащего результаты полных доклинических (неклинических) и клинических исследований, подтверждающих его качество, безопасность и эффективность, эквивалентного по содержанию требованиям, установленным частью I приложения №1 к Правилам регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения;

"референтный лекарственный препарат", "лекарственный препарат сравнения", "компаратор", "контроль" (comparator product) - лекарственный препарат, который используется в качестве эталона в исследованиях сравнительной биодоступности для нормирования исследуемых параметров;

"тест сравнительной кинетики растворения in vitro" (in vitro equivalence dissolution test, ТСКР) - испытание, включающее в себя сравнение профилей растворения исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата, как правило, в 3 средах - буферных растворах с pH 1,2; 4,5 и 6,8;

"фармацевтическая эквивалентность", "фармацевтические эквиваленты" (pharmaceutical equivalence) - лекарственные препараты в идентичных лекарственных формах, которые содержат одинаковое количество идентичного действующего вещества (активную фармацевтическую субстанцию), то есть одинаковую соль или эфир одной и той же активной части молекулы действующего вещества или в лекарственных формах с модифицированным высвобождением, требующим создания резервуара или избытка, или в таких формах, как предварительно заполненные шприцы (в которых может варьировать остаточный объем), которые доставляют идентичное количество действующего вещества в течение идентичного периода дозирования. Фармацевтические эквиваленты необязательно содержат одинаковые неактивные ингредиенты. Они удовлетворяют идентичным фармакопейным или иным применимым стандартам по подлинности, дозировке, качеству и чистоте, включая активность и в применимых случаях по однородности содержимого, времени распадения и (или) скорости растворения;

"фармацевтически альтернативные лекарственные препараты (pharmaceutical alternatives)" - лекарственные препараты, содержащие одинаковую активную часть молекулы действующего вещества или его предшественник (прекурсор), (необязательно в одинаковом количестве или лекарственной форме) или одинаковую соль или эфир. Каждый такой лекарственный препарат в индивидуальном порядке удовлетворяет идентичным либо своим собственным соответствующим фармакопейным или другим применимым стандартам по подлинности, дозировке, качеству и чистоте (включая активность и в применимых случаях однородность содержимого, время распадения и (или) скорость растворения);

"фиксированная комбинация доз" (fixed-dose combination, FDC, ФКД) - комбинация 2 и более действующих веществ с установленным соотношением дозировок. ФКД используется для обозначения конкретной комбинации действующих веществ вне зависимости от состава или торгового наименования лекарственного препарата. Комбинация действующих веществ может использоваться как совокупность монокомпонентных лекарственных препаратов, применяемых одновременно, так и в виде готового многокомпонентного лекарственного препарата.

В целях настоящих Правил под значимыми понимаются все исследования лекарственного препарата, которые оказывают влияние на информацию о его безопасности, качестве, эффективности и области возможного клинического применения, заявленной в общей характеристике лекарственного препарата.

III. Требования к дизайну, проведению и оценке исследований биоэквивалентности

12. Объем и дизайн исследований биоэквивалентности необходимо обосновать физико-химическими и фармакокинетическими свойствами действующего вещества и пропорциональностью состава лекарственного препарата. В частности, следует учитывать линейность фармакокинетики, необходимость проведения исследования в зависимости от приема пищи, анализа энантиомеров, а также целесообразность проведения исследований дополнительных дозировок (в соответствии с требованиями подразделов 4 - 7 настоящего раздела).

13. В модуле 2.7.1 регистрационного досье в формате общего технического документа необходимо представить перечень всех значимых исследований (независимо от их результатов), проведенных с лекарственным препаратом, в том числе исследования биоэквивалентности с целью сравнения заявляемого к регистрации лекарственного препарата (то есть имеющего тот же состав и процесс производства) с референтным лекарственным препаратом (в соответствии с требованиями подраздела 2 настоящего раздела).

В отношении всех проведенных исследований в составе модуля 5 регистрационного досье необходимо представить полные отчеты, за исключением пилотных исследований, для которых, если они проводились, достаточно привести краткие синопсисы, которые оформляются в соответствии с приложением №2 к правилам надлежащей клинической практики Союза, утверждаемым Комиссией. Полный отчет о пилотных исследованиях, в данном случае, необходимо представить по требованию уполномоченных органов государств - членов Союза (далее - государства-члены). В модуль 2.7 необходимо также включить синопсисы отчетов об исследованиях биоэквивалентности и сравнительной биодоступности, проведенных на стадии разработки лекарственного препарата.

1. Дизайн исследования

14. Дизайн исследования необходимо составить таким образом, чтобы влияние лекарственного препарата на его фармакокинетические параметры можно было отличить от влияния других факторов.

15. Стандартный дизайн предполагает следующее.

При сравнении 2 лекарственных препаратов рекомендуется проводить рандомизированное, двухпериодное, перекрестное в 2 последовательностях исследование с приемом однократной дозы. Периоды должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех субъектов в начале второго периода исследования. Обычно для этого достаточно 5 периодов полувыведения.

16. Альтернативный дизайн предполагает следующее.

В некоторых случаях, при условии того, что дизайн исследования и статистический анализ научно обоснованы, можно рассматривать альтернативные общепризнанные дизайны: параллельный - для веществ с длительным t1/2; повторный (репликативный, replicate design) - для веществ с высоко вариабельными фармакокинетическими параметрами (в соответствии с требованиями подраздела 11 настоящего раздела).

17. Если вследствие непереносимости прием однократной дозы здоровыми добровольцами недопустим, а исследование однократной дозы у пациентов провести невозможно, допускается проведение исследования у пациентов с многократным приемом лекарственного препарата.

платный документ

Полный текст доступен после регистрации и оплаты доступа.

РЕШЕНИЕ СОВЕТА ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза I. Общие положения II. Определения III. Требования к дизайну, проведению и оценке исследований биоэквивалентности 1. Дизайн исследования 2. Референтный лекарственный препарат и исследуемый лекарственный препарат 3. Субъекты исследования 4. Проведение исследования 5. Исследуемые параметры 6. Исходное соединение или его метаболиты 7. Исследуемые дозировки 8. Методология биоаналитической части исследования 9. Оценка, анализ и представление результатов исследования 10. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном 11. Лекарственные препараты с высокой вариабельностью IV. Тест сравнительной кинетики растворения in vitro 1. Тест сравнительной кинетики растворения in vitro как дополнение к исследованиям биоэквивалентности 2. Тест сравнительной кинетики растворения в целях биовейвера дополнительных дозировок V. Отчет об исследовании 1. Отчет об исследовании биоэквивалентности 2. Прочие требования к представлению результатов исследования биоэквивалентности в составе регистрационного досье VI. Объем исследований при внесении изменений в регистрационное досье Приложение №1 I. Общие положения II. Лекарственные формы для приема внутрь с немедленным III. Таблетки, диспергирующиеся в полости рта IV. Растворы для приема внутрь V. Комбинированные лекарственные препараты VI. Лекарственные формы с немедленным высвобождением системного действия, не предназначенные для приема внутрь VII. Растворы для парентерального введения VIII. Липосомальные, мицеллярные и эмульсионные лекарственные формы для внутривенного введения IX. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением системного действия X. Лекарственные препараты местного действия, применяемые местно или наружно XI. Газы Приложение №2 Приложение №3 Приложение №4 I. Общие положения II. Общие требования III. Действующее вещество IV. Лекарственный препарат V. Комбинированные лекарственные препараты Приложение №5 I. Общие аспекты теста сравнительной кинетики растворения во взаимосвязи с биоэквивалентностью II. Сопоставимость профилей растворения Приложение №6 I. Общие положения II. Валидация биоаналитической методики испытаний III. Анализ испытуемых образцов IV. Повторный анализ активных испытанных образцов V. Полимерсвязывающие методы (методы связывания лиганда) VI. Отчетность Приложение №7 I. Отчет о проведении исследования биоэквивалентности II. Аналитический отчет о проведении теста сравнительной кинетики растворения Приложение №8

Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 года №85
"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза"

О документе

Номер документа:85
Дата принятия: 03/11/2016
Состояние документа:Действует
Начало действия документа:06/05/2017
Органы эмитенты: Совет Евразийской экономической комиссии

Опубликование документа

Официальный сайт Евразийского экономического союза http://www.eaeunion.org/, 21 ноября 2016 года

Примечание к документу

В соответствии с пунктом 2 настоящее Решение вступает в силу по истечении 10 календарных дней с даты вступления в силу Протокола, подписанного 2 декабря 2015 года, о присоединении Республики Армения к Соглашению о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, но не ранее чем по истечении 10 календарных дней с даты официального опубликования настоящего Решения - с 6 мая 2017 года.