РЕШЕНИЕ СОВЕТА ЕВРАЗИЙСКОЙ ЭКОНОМИЧЕСКОЙ КОМИССИИ

от 22 января 2025 года №13

О внесении изменения в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза

В соответствии со статьей 6 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза от 23 декабря 2014 года, пунктом 88 приложения №1 к Регламенту работы Евразийской экономической комиссии, утвержденному Решением Высшего Евразийского экономического совета от 23 декабря 2014 г. №98, Совет Евразийской экономической комиссии РЕШИЛ:

1. Внести в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденные Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. №89, изменение согласно приложению.

2. Настоящее Решение вступает в силу по истечении 30 календарных дней с даты его официального опубликования.

Члены Совета Евразийской экономической комиссии:

От Республики Армения

М.Григорян

От Республики Беларусь

И.Петришенко

От Республики Казахстан

С.Жумангарин

От Кыргызской Республики

Д.Амангельдиев

От Российской Федерации

А.Оверчук

 

Приложение

к Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 22 января 2025 года №13

Изменение, вносимое в Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза

Дополнить указанные Правила главами 31 и 32 следующего содержания:

"Глава 31. Качество, доклинические и клинические аспекты разработки и изучения лекарственных препаратов на основе соматических клеток человека

1. Общие положения

1. Новые терапевтические подходы к лечению ряда заболеваний путем применения высокотехнологичных лекарственных препаратов, включая лекарственные препараты, содержащие жизнеспособные клетки разработаны на основе достижений в области биологии, биотехнологии и медицины, которые требуют общих подходов к регулированию обращения таких лекарственных препаратов. Лекарственные препараты на основе клеток обладают высоким потенциалом в лечении различных заболеваний, особенно относящихся к неудовлетворенным медицинским потребностям системы здравоохранения.

2. Лекарственные препараты на основе соматических клеток человека (далее – соматотерапевтические лекарственные препараты) гетерогенны с точки зрения происхождения и типа клеток, а также сложности препарата. Клетки в их составе бывают самообновляющимися стволовыми клетками, более коммитированными клетками-предшественниками (прогениторными клетками) и терминально дифференцированными клетками, выполняющими определенную заданную физиологическую функцию. Клетки имеют аутологичное или аллогенное происхождение. В ряде случаев эти клетки бывают генетически модифицированными. Клетки используются самостоятельно, в комплексе с биомолекулами или другими химическими веществами либо в комбинации со структурными материалами (скаффолдами, каркасами, матриксами и другими), рассматриваемыми самостоятельно в качестве медицинских изделий (комбинированные высокотехнологичные лекарственные препараты).

3. К соматотерапевтическим лекарственным препаратам относятся лекарственные препараты, которые имеют все следующие признаки:

а) содержат жизнеспособные клетки человека аллогенного или аутологичного происхождения, подвергающиеся обработке (манипуляциям) в ходе производственного процесса и предназначенные в том числе для проведения клинических исследований;

б) находятся или не находятся в комбинации с неклеточными компонентами;

в) клетки в составе этих лекарственных препаратов являются генетически модифицированными или не являются генетически модифицированными.

2. Сфера применения

4. Положения настоящей главы применяются к различным соматотерапевтическим лекарственным препаратам, включая комбинированные препараты. В целях обоснования разработки и планов оценки заявитель вправе использовать риск-ориентированный подход в качестве основы для подготовки плана управления рисками.

Положения настоящей главы применяются только к клеточному компоненту соматотерапевтических лекарственных препаратов, содержащих генетически модифицированные клетки.

Положения настоящей главы также применяются к лекарственным препаратам на основе нежизнеспособных клеток и на основе фрагментов клеток человека.

5. Положения настоящей главы не применяются к лекарственным препаратам на основе ксеногенных клеток.

6. Настоящая глава содержит указания по разработке, производству и контролю качества, а также доклинической и клинической разработке соматотерапевтических лекарственных препаратов, включая лекарственные препараты для терапии соматическими клетками и лекарственные препараты тканевой инженерии. Положения настоящей главы распространяются на лекарственные препараты, заявленные на регистрацию. Заявители, инициирующие проведение клинических исследований, должны учитывать положения настоящей главы.

7. В разделах 4 – 7 настоящей главы рассматриваются критерии и методы оценки всех исходных материалов, дизайн и валидация процесса производства, характеристика соматотерапевтических лекарственных препаратов, вопросы контроля качества, программы разработки, прослеживаемости и надзора за качеством, а также вопросы исследования сопоставимости. Представлены указания относительно использования и описания скаффолдов, матриксов, медицинских изделий, каркасов как компонента комбинированных препаратов.

8. К соматотерапевтическим лекарственным препаратам не всегда применимы традиционные фармакологические и токсикологические доклинические исследования. В связи с этим в главе приведены указания по доклиническим исследованиям, необходимым для проверки концепции и установления фармакологических и токсикологических эффектов, позволяющих спрогнозировать ответ на терапию у человека.

9. Поскольку клиническая разработка соматотерапевтических лекарственных препаратов связана с определенными сложностями, в настоящей главе приводятся указания по проведению фармакодинамических и фармакокинетических исследований, исследований по подбору доз, клинической эффективности и безопасности, описываются вопросы, которые необходимо рассмотреть в отношении фармаконадзора и плана управления рисками таких препаратов.

10. Настоящую главу необходимо рассматривать вместе с разделом IV приложения №1 к Правилам регистрации и экспертизы. Донация, заготовка и испытания клеток человека должны отвечать требованиям к донациям, указанным в главах 19 и 20 настоящих Правил.

3. Анализ рисков, связанных с разработкой и производством соматотерапевтических лекарственных препаратов

11. Риск, возникающий в связи с введением соматотерапевтических лекарственных препаратов, зависит от происхождения клеток, производственного процесса, неклеточных компонентов и конкретного терапевтического назначения. Разные соматотерапевтические лекарственные препараты могут представлять разный уровень риска для пациентов, медицинского персонала или общей популяции. В связи с этим план разработки и требования к изучению необходимо адаптировать в индивидуальном порядке, используя многофакторный риск-ориентированный подход (в соответствии с положениями приложения №1 к Правилам регистрации и экспертизы).

12. В начале разработки соматотерапевтического лекарственного препарата можно выполнить первоначальный анализ риска, опираясь на существующие знания о типе препарата и его планируемом назначении. Заявитель обязан обновлять анализ на протяжении жизненного цикла соматотерапевтического лекарственного препарата по мере сбора сведений для более глубокой характеристики риска.

13. В целях обоснования разработки соматотерапевтического лекарственного препарата необходимо использовать всесторонний анализ рисков. Он должен также служить основой для подготовки плана управления рисками в соответствии с Правилами практики фармаконадзора. В частности, результаты всестороннего анализа рисков используются:

а) для выявления факторов риска, связанных с качеством и безопасностью лекарственного препарата;

б) для определения объема и цели получения данных, требуемых во время доклинической и клинической разработки;

в) при определении необходимости действий по минимизации рисков;

г) при определении пострегистрационных действий по управлению рисками, указываемых в плане фармаконадзора.

14. При оценке совокупного риска соматотерапевтического лекарственного препарата необходимо использовать следующие общие критерии риска:

а) происхождение клеток (аутологичное или аллогенное);

б) способность клеток к пролиферации и (или) дифференциации;

в) способность клеток вызывать иммунный ответ (в качестве мишени или эффектора);

г) степень манипуляции над клетками (in vitro или ex vivo культивирование, активация, дифференцировка, генетическая модификация или криоконсервация);

д) способ введения соматотерапевтического лекарственного препарата (например, ex vivo-перфузия, местная или системная хирургическая операция);

е) продолжительность экспозиции или культивирования (от краткосрочной до длительной) либо продолжительность жизни клеток;

ж) комбинированный состав соматотерапевтического лекарственного препарата (в составе клетки и биоактивные молекулы или структурные материалы);

з) доступность клинических данных об аналогичных соматотерапевтических лекарственных препаратах или опыта их применения;

е) иные критерии риска, обусловленные природой и видом соматотерапевтического лекарственного препарата.

4. Требования к качеству и производству соматотерапевтических лекарственных препаратов

15. В настоящем разделе описываются действия производителей после заготовки клеток и тканей. Производство соматотерапевтических лекарственных препаратов должно соответствовать Правилам производственной практики.

16. Активная фармацевтическая субстанция соматотерапевтического лекарственного препарата состоит из подвергшихся инженерии (манипуляции) клеток и (или) тканей.

17. Дополнительные вещества (например, каркасы, скаффолды, матриксы, медицинские изделия, биоматериалы, биомолекулы и (или) иные компоненты) при их комбинировании в качестве составной части подвергшихся манипуляции клеток считаются частью активной фармацевтической субстанции и признаются исходными материалами, при этом не являясь веществами биологического происхождения.

18. Соматотерапевтические лекарственные препараты часто содержат или состоят из клеточного материала ограниченного объема и многие из них предназначены для применения в порядке, специфичном для пациента. Это может вызывать определенные проблемы, касающиеся планирования испытаний по контролю качества каждого изучаемого препарата. Поскольку настоящая глава охватывает различные соматотерапевтические лекарственные препараты, сложность рассматриваемых процессов может сильно варьировать. В случае если у соматотерапевтических лекарственных препаратов исходный материал, активная фармацевтическая субстанция и лекарственный препарат тесно связаны между собой или почти идентичны, отдельные из перечисленных ниже требований не применяются. В этих случаях необходимо учитывать только релевантные разделы и требования для данной подгруппы соматотерапевтических лекарственных препаратов.

4.1. Исходные материалы и сырье

19. Производственный процесс соматотерапевтических лекарственных препаратов, как правило, не предусматривает финишную стерилизацию, стадии очистки, стадии удаления и (или) инактивации вирусов. В связи с этим для всех материалов человеческого или животного происхождения производителю необходимо в своих документах установить требования к источникам получения исходного материала, его поставщикам и критерии приемлемости к исходному сырью и исходным материалам в соответствии с их целевым назначением.

4.1.1. Клетки

20. Донорский клеточный материал от одного донора или группы доноров после обработки может быть:

а) одним изолятом первичных клеток, непосредственно используемым в соматотерапевтическом лекарственном препарате;

б) первичными клетками, культивируемыми в течение нескольких пассажей, перед использованием в соматотерапевтическом лекарственном препарате;

в) клетками из системы банков клеток, состоящей из главного и рабочего банков клеток.

21. В целях надлежащего поддержания и извлечения клеток без какого-либо нарушения их целевых конечных свойств необходимо создать хорошо контролируемую систему хранения клеток. Условия хранения должны быть оптимизированы для обеспечения жизнеспособности клеток, их концентрации, чистоты, стерильности и функциональности. Идентификация (подлинность) должна быть подтверждена соответствующими генотипическими и (или) фенотипическими маркерами, а доля клеток, несущих эти маркеры подлинности, оценивается как признак целевой популяции клеток.

Первичные клетки

22. Специальные требования к донорству, заготовке и испытанию установлены законодательством государств-членов в сфере донорства органов и тканей, а также крови и ее компонентов.

23. Производителю в своих документах необходимо четко описать и обосновать процедуры и стандарты, используемые им для включения кандидатов в доноры, или исключения кандидатов в доноры, представляющих высокие риски или не подходящих по другим причинам. Если необходимо объединить клетки от разных доноров, анализ рисков должен учитывать возможность того, что объединение популяций аллогенных клеток может увеличить риск возникновения нежелательных иммунологических реакций у реципиента и негативно повлиять на терапевтическую эффективность лекарственного препарата. Кроме того, объединение клеток может повышать риск передачи заболеваний. В зависимости от природы источника клеток и тканей необходимо также учитывать и устранять другие факторы риска, например, предшествующее радиационное облучение.

24. При получении клеток для использования в соматотерапевтическом лекарственном препарате необходимо иметь специальную микробиологическую скрининговую программу, адаптированную под тип клеток, с валидированными методиками испытаний, способными выявлять человеческие инфекционные агенты с достаточной чувствительностью и учитывающими компоненты среды, которые могут повлиять на результаты испытания (например, антибиотики). Если клетки получают из нездоровых тканей, необходимо установить специфичные для соматотерапевтического лекарственного препарата критерии приемлемости в соответствии с его целевым назначением.

25. Параметры качества для установления критериев приемлемости для определенного органа или тканей должны быть указаны с учетом общих аспектов, таких как условия транспортировки и хранения.

26. В случае аутологичной донации необходимо обосновать режим испытаний исходного материала, принимая во внимание аутологичное применение.

27. В случае забора и культивирования аллогенных первичных клеток для введения нескольким пациентам необходимо должным образом установить характеристики партии (серии) клеток. К каждой новой партии (серии) клеток необходимо применять одну и ту же программу оценки характеристик.

Система банков для созданных клеточных линий

28. При использовании клеточных линий необходимо во всех возможных случаях сформировать главный банк клеток и рабочий банк клеток, характеристики которых установлены в степени, достаточной для поддержания их постоянства. Формирование банка клеток, установление его характеристик и его испытания должны проводиться в соответствии с главой 1 настоящих Правил.

4.1.2. Другие материалы, реагенты и вспомогательные вещества

29. Для сбора, отбора, культивирования или даже генетической либо фенотипической модификации клеток требуются различные материалы (например, другие клетки, ферменты, антитела, цитокины, сыворотки и антибиотики). Контакт с такими материалами может также влиять на качество, безопасность и эффективность лекарственного препарата. Как следствие, каждое вещество, используемое в процессе сбора, отбора, культивирования, генетической или фенотипической модификации клеток должно быть четко указано и оценено на предмет его пригодности для предполагаемого использования. Необходимо обеспечить микробиологическую чистоту и низкое содержание бактериальных эндотоксинов в таких материалах.

30. Пригодность для предполагаемого использования должна быть оценена и (или) валидирована для материалов, включая клетки, используемых в качестве поддержки роста и адгезии (например, питающие (фидерные) клетки).

31. Качество таких биологически активных веществ, добавляемых в питательные среды, как факторы роста, цитокины и антитела, необходимо документировать в отношении подлинности, чистоты, стерильности и биологической активности, а также отсутствия посторонних агентов. Необходимо минимизировать использование подобных материалов и избегать использования реагентов (сырья), обладающих сенсибилизирующим потенциалом, например b-лактамных антибиотиков.

32. В отношении вопросов оценки вирусной безопасности необходимо учитывать положения глав 2 и 4 настоящих Правил. В отношении каждого вещества животного или человеческого происхождения, используемого во время производства соматотерапевтического лекарственного препарата, необходимо соблюдать принципы, изложенные в Фармакопее Союза, а при отсутствии в ней – изложенные в фармакопеях государств-членов.

33. Необходимо принимать меры по снижению риска контаминации агентами губчатой энцефалопатии (ГЭ).

34. Если это оправданно составом и способом получения соматотерапевтического лекарственного препарата, при оценке его качества и его производстве необходимо применять положения глав 5.1, 5.2 и 10 настоящих Правил.

35. Если исходное сырье (и исходные материалы), реагенты и (или) вспомогательные вещества указаны в Фармакопее Союза, необходимо указать соответствующие ссылки в регистрационном досье соматотерапевтического лекарственного препарата.

36. В отношении материалов человеческого или животного происхождения необходимо также добавить следующие сведения:

а) материалы, получаемые от человека (например, альбумин, иммуноглобулины), необходимо оценивать на их пригодность способом, идентичным способу, используемому в отношении лекарственных препаратов, получаемых из плазмы крови, в соответствии с главами 19 и 20 настоящих Правил.

Необходимо изучить возможность использования альтернативных синтетических реагентов. Если для питательной среды требуется плазма, в целях замены аллогенной сыворотки используется по возможности сыворотка того же донора, у которого были забраны клетки;

б) материалы, получаемые от животных. При использовании клеток или тканей животного происхождения, (например, в качестве вспомогательных клеток) необходимо следовать указаниям в отношении лекарственных препаратов для терапии ксеногенными клетками.