ПРИКАЗ МИНИСТРА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

от 18 ноября 2009 года №736

Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники

В соответствии со статьями 63 и 71 Кодекса Республики Казахстан от 18 сентября 2009 года "О здоровье народа и системе здравоохранения" ПРИКАЗЫВАЮ:

1. Утвердить прилагаемые:

1) Правила проведения экспертизы лекарственных средств согласно приложению 1 к настоящему приказу;

2) Правила проведения экспертизы изделий медицинского назначения и медицинской техники согласно приложению 2 к настоящему приказу.

2. Определить Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения "Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники" Министерства здравоохранения Республики Казахстан государственной экспертной организацией в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники для проведения экспертизы при государственной регистрации, перерегистрации и внесении изменений в регистрационное досье лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники.

3. Комитету контроля медицинской и фармацевтической деятельности Министерства здравоохранения Республики Казахстан обеспечить в установленном законодательством Республики Казахстан порядке государственную регистрацию настоящего приказа в Министерстве юстиции Республики Казахстан.

4. Департаменту административно-правовой работы (Бисмильдин Ф.Б.) обеспечить в установленном законодательством порядке официальное опубликование настоящего приказа в средствах массовой информации после его государственной регистрации.

5. Контроль за исполнением настоящего приказа возложить на Вице-министра здравоохранения Республики Казахстан Биртанова Е.А.

6. Настоящий приказ вводится в действие по истечении десяти календарных дней после дня его первого официального опубликования.

Приложение 1

к Приказу Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года №736

Правила проведения экспертизы лекарственных средств

1. Общие положения

1. Настоящие Правила проведения экспертизы лекарственных средств (далее - Правила) определяют порядок экспертизы лекарственного средства при государственной регистрации, перерегистрации, внесении изменений в регистрационное досье.

2. Экспертиза лекарственных средств относится к государственной монополии, осуществляется республиканским государственным предприятием на праве хозяйственного ведения, являющимся государственной экспертной организацией в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники - Республиканское государственное предприятие на праве хозяйственного ведения "Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники" Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан (далее - государственная экспертная организация) и ведется в Программе "Экспертиза лекарственных средств" государственной экспертной организации с использованием единой базы данных Системы управления лекарственного обеспечения Единой информационной системы здравоохранения (далее - СУЛО).

3. Государственная экспертная организация после принятия и регистрации заявления на экспертизу в течение рабочего дня размещает на интернет-ресурсе www.dari.kz (в раздел "Сведения об экспертных работах") информацию о поступлении заявления и передает данную информацию из программы Государственной экспертной организации в систему СУЛО.

4. Информация о лекарственном средстве, поданном на экспертизу для проведения государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье, а также экспертиза является конфиденциальной информацией.

Лица, имеющие доступ к конфиденциальной информации, относящейся к экспертизе лекарственных средств, сохраняют ее конфиденциальность.

5. Оплата стоимости экспертизы лекарственного средства при регистрации, перерегистрации и внесении изменений в регистрационное досье производится заявителем на счет государственной экспертной организации в соответствии со статьей 63 Кодекса Республики Казахстан "О здоровье народа и системе здравоохранения.

6. В настоящих Правилах используются следующие термины и определения:

1) авторизованный генерик (автогенерик) - лекарственный препарат, идентичный зарегистрированному препарату, выпускаемый тем же производителем, но отличающийся торговыми наименованиями и ценой;

2) исследование эквивалентности - исследование, которое определяет эквивалентность между генериком и референтным лекарственным средством при использовании исследований ин-виво (внутри организма) и (или) ин-витро (вне организама);

3) биоэквивалентность - сравнительная характеристика двух лекарственных средств при одинаковых условиях, которая подтверждает их фармацевтическую и биологическую эквивалентность в отношении эффективности и безопасности после использования в одинаковых молярных дозах;

4) процедура "биовейвер" - процедура, в соответствии с которой определение эквивалентности воспроизведенного лекарственного средства (генерика) проводится на основании биофармацевтической системы классификации и результатов сравнительных исследований вне организма (ин-витро) с использованием испытания "Растворение" и применяется для твердых лекарственных форм немедленного высвобождения;

5) биодоступность - скорость и степень, с которой активное вещество всасывается из лекарственной формы и становится доступным в месте действия;

6) лекарственные препараты биологического происхождения - препараты, содержащие биологические вещества (гормоны, цитокины, факторы свертывания крови, инсулины, моноклональные антитела, ферменты, колониестимулирующие факторы, препараты, созданные на базе клеток тканей, и прочие, полученные с помощью биотехнологических методов);

7) биосимиляр - биотехнологический лекарственный препарат, подобный с произведенным впервые (оригинальным) лекарственным препаратом по качеству, безопасности, эффективности и представленным на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального лекарственного препарата;

8) биотехнологический лекарственный препарат - биологический лекарственный препарат, произведенный путем биотехнологических процессов с применением технологии рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты, методом контролируемой экспрессии генов, кодирующих выработку биологически активных белков, метода гибрида и моноклональных антител, а также генотерапевтические и сома-тотерапевтические лекарственные средства генно-инженерной модификации;

9) биофармацевтическая система классификации (далее - БСК) - научная система классификации активных веществ на основе их растворимости в средах с определенным показателем кислотности/щелочности (pH) и степени проникания через стенку кишечника;

10) исследование эквивалентности ин-витро на основании БСК - комплексное исследование, которое базируется на классификации активного вещества согласно БСК и растворении лекарственного средства, а также включает сравнение профилей растворения генерика и референтного лекарственного средства в трех средах;

11) гомеопатические препараты - лекарственные средства, содержащие вещества природного происхождения в малых дозах и произведенные по специальной технологии;

12) лекарственное средство - средство, представляющее собой или содержащее фармакологически активные вещества, вступающие в контакт с организмом человека или проникающие в его органы и ткани, предназначенные для профилактики, диагностики и лечения заболеваний, а также изменения состояния и функций организма: лекарственная субстанция, лекарственное сырье, балк-продукты лекарственных средств, лекарственные препараты;

13) безопасность лекарственных средств - отсутствие недопустимого риска, связанного с возможностью нанесения вреда жизни, здоровью человека и окружающей среде;

14) инструкция по медицинскому применению лекарственного средства - утвержденная информация о медицинском применении лекарственного средства в Республике Казахстан;

15) заключение о безопасности, эффективности и качестве лекарственного средства - документ, содержащий результаты экспертизы заявленного лекарственного средства и рекомендации о возможности государственной регистрации, перерегистрации, внесении изменений в регистрационное досье или об отказе в проведении соответствующих процедур;

16) нормативный документ по контролю за качеством и безопасностью лекарственных средств - документ, устанавливающий комплекс требований к качеству лекарственного средства, а также методикам его определения, обеспечивающих их одинаковые параметры безопасности и качества;

17) государственная экспертная организация в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники (далее - государственная экспертная организация) - организация, определяемая уполномоченным органом в области здравоохранения для проведения экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники;

18) лекарственная субстанция - вещество или смесь веществ, вне зависимости от природы происхождения, обладающие определенной фармакологической активностью, предназначенные для производства и изготовления лекарственных препаратов;

19) стандартные образцы лекарственных субстанций и их примесей - вещества сравнения, используемые при проведении экспертизы испытуемых лекарственных средств;

20) эффективность лекарственных средств - совокупность характеристик, обеспечивающих достижение профилактического, диагностического, лечебного и (или) реабилитационного эффекта;

21) организация-производитель лекарственного средства - индивидуальный предприниматель или юридическое лицо, осуществляющее производство или одну или несколько стадий производства;

22) лекарственное растительное сырье - свежие или высушенные растения или их части, используемые для производства или изготовления лекарственных средств;

23) воспроизведенное лекарственное средство (генерик) - лекарственный препарат, идентичный оригинальному лекарственному средству по составу активных субстанций, лекарственной форме, показателям качества, безопасности, эффективности, выпускаемый разными производителями;

24) хорошо изученное медицинское применение - медицинское применение активного вещества, входящего в состав лекарственного средства, эффективность которого хорошо изучена, признана, степень безопасности приемлема и подтверждена подробными библиографическими ссылками на опубликованные данные по послерегистрационным, эпидемиологическим исследованиям, и прошло не менее 15 лет с даты первого систематического и документированного применения лекарственного средства;

25) заявитель - разработчик, организация-производитель, держатель регистрационного удостоверения или их доверенное лицо, уполномоченное подавать заявление, документы и материалы на проведение экспертизы лекарственных средств для их государственной регистрации, перерегистрации, внесения изменений в регистрационное досье;

26) парафармацевтики - биологически активные вещества натурального происхождения или их синтетические аналоги в лечебных дозах, обладающие фармакологическим действием и направленные на профилактику заболеваний, вспомогательную терапию и регуляцию функциональной активности органов и систем;

27) генератор радионуклидный - система, содержащая фиксированный первичный (родительский) радионуклид, из которого образуются вторичные (дочерние) радионуклиды, извлекающиеся путем элюирования или другим способом и применяемые для диагностики или лечения заболевания;

28) радионуклидный набор (кит) - лекарственное средство, которое должно быть объединено или смешано с радионуклидом или радионуклидами в готовом радиофармацевтическом лекарственном средстве, как правило, перед его применением;

29) прекурсор радионуклида - радионуклид, предназначенный для введения радиоактивной метки в другое вещество перед его применением;

30) радиофармацевтические лекарственные средства - лекарственные средства, содержащие один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов) и применяемые для диагностики и лечения заболевания. К радиофармацевтическим лекарственным средствам относятся генераторы радионуклидные, радионуклидный набор, прекурсор радионуклида;

31) референтный препарат - оригинальный лекарственный препарат, предназначенный для сравнения с ним генерика или биосимиляра;

32) регистрационное досье - комплект документов и материалов установленного содержания, представляемый к заявлению на экспертизу, на основании которых делается обоснованный вывод об эффективности, безопасности и качества лекарственного средства;

33) внесение изменений в регистрационное досье - изменения, вносимые заявителем в регистрационное досье в течение действия регистрационного удостоверения, не влияющие отрицательно на безопасность, эффективность и качество лекарственного средства и подлежащие экспертизе;

34) держатель регистрационного удостоверения - разработчик, организация-производитель, организация, имеющая документ от производителя на право владения регистрационным удостоверением, несущий ответственность за безопасность, эффективность и качество лекарственного средства;

35) надлежащая производственная практика - составная часть системы обеспечения качества, гарантирующая производство и контроль качества лекарственных средств по стандартам в соответствии с их предназначением и требованиями регистрационного досье;

36) сертификат на фармацевтический продукт (CPP) - документ, выдаваемый уполномоченным органом для регистрации отечественных лекарственных средств за рубежом и их экспорта;

37) нерациональная комбинация состава лекарственных средств - состав лекарственного средства, не соответствующий предполагаемым фармакологическим свойствам и действию.

7. Экспертизе при государственной регистрации в Республике Казахстан подлежат лекарственные средства, зарегистрированные в стране-производителе и (или) в стране-держателе производственной лицензии, и (или) в стране-владельце регистрационного удостоверения, за исключением предназначенных для профилактики и лечения социально значимых и орфанных заболеваний, не имеющих регистрации (при наличии обоснования) в стране-производителе и (или) в стране-держателе производственной лицензии, и (или) стране-владельце регистрационного удостоверения.

8. Экспертиза не проводится на лекарственные средства под одним наименованием, имеющие разный состав активных веществ.

9. Для лекарственных средств отечественного производства, производимых для внутреннего рынка страны и предназначенных для экспорта под разными торговыми названиями, проводится экспертиза с выдачей одного заключения о безопасности, эффективности и качестве при условии подтверждения производителем идентичности состава, технологического процесса, методов и методик контроля качества лекарственного средства.

10. Клинические исследования лекарственных средств, заявленных к экспертизе, разрабатываются, проводятся в соответствии с положениями надлежащей клинической практики.

11. Доклинические исследования лекарственных средств, заявленных к экспертизе, разрабатываются, проводятся в соответствии с положениями надлежащей лабораторной практики.

12. Информация в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, предлагаемой для Республики Казахстан должна соответствовать информации, изложенной в общей характеристике препарата, одобренной уполномоченными государственными органами страны производителя или страны держателя регистрационного удостоверения (инструкции по медицинскому применению для стран Содружества Независимых Государств (далее - СНГ)).

Инструкция по медицинскому применению генерика должна соответствовать общей характеристике препарата (инструкции по медицинскому применению для стран СНГ) оригинального лекарственного препарата. В случае отличия показаний к применению в сторону расширения, или режима дозирования или пути введения в инструкции по медицинскому применению генерика от оригинального лекарственного препарата следует предоставить результаты соответствующих клинических исследований.

12-1. До подачи заявления на экспертизу заявитель по желанию получает в государственной экспертной организации научную и предрегистрационную консультацию на платной основе по всем вопросам, связанным с проведением экспертизы при государственной регистрации лекарственных средств.

2. Порядок предоставления регистрационного досье

13. Экспертиза лекарственных средств при государственной регистрации, перерегистрации, внесении изменений в регистрационное досье проводится на основании заявления на проведение экспертизы лекарственного средства в Республике Казахстан согласно приложению 1 к настоящим правилам, договора, заключенного между заявителем и государственной экспертной организацией на проведение экспертизы.

К заявлению прилагаются:

1) регистрационное досье, содержащее документы и материалы, указанные в Списке документов регистрационного досье, предоставляемых при экспертизе лекарственных средств в Республике Казахстан, произведенных не в условиях Надлежащей производственной практики) согласно приложению 2 (далее - Список) и в Перечне документов регистрационного досье, предоставляемых при экспертизе лекарственных средств Республике Казахстан в формате Общего технического документа (для лекарственных средств, произведенных в условиях Надлежащей производственной практики) согласно приложению 3 к настоящим Правилам (далее - формат ОТД). Регистрационное досье предоставляется на электронном носителе в формате межплатформенного электронного документа (pdf формат);

2) образцы лекарственных средств, стандартные образцы лекарственных субстанций и их примесей в количествах, достаточных для трехкратного анализа;

3) специфические реагенты, расходные материалы, применяемые при проведении испытаний лекарственных средств (в исключительных случаях и на условиях возврата);

4) нотариально заверенная копия охранного документа на изобретение или полезную модель оригинального лекарственного средства (предоставляется патентообладателем охранного документа);

5) письменное обязательство о ненарушении исключительных прав третьими лицами на изобретение или полезную модель (предоставляется при государственной регистрации, перерегистрации генерического лекарственного препарата).

Государственная экспертная организация вносит информацию о наличие охранного документа на изобретение или полезную модель оригинального лекарственного средства в программу "Экспертиза лекарственных средств".

14. Экспертиза проводится после оплаты полной стоимости за экспертизу при государственной регистрации, перерегистрации и внесении изменений в регистрационное досье.

15. Документы Модуля 1 (кроме пунктов 1.4, 1.5, 1.6) формата ОТД, Модуля 3 формата ОТД: спецификации (3.2.Р.5.1.), аналитические методики (3.2.Р.5.2.), обоснование спецификаций (3.2.Р.5.6.), а также части 1-2 Списка предоставляются с аутентичным переводом на русский язык.

16. Регистрационное досье на лекарственное средство, произведенное в условиях Надлежащей производственной практики, составляется по формату ОТД.

Регистрационное досье в формате ОТД составляется:

1) организациями-производителями дальнего зарубежья;

2) организациями-производителями стран СНГ - через два года после получения сертификата Надлежащей производственной практики; организациями-производителями Республики Казахстан - через четыре года после получения сертификата Надлежащей производственной практики.

3) организациями-производителями Республики Казахстан - до 2025 года.

17. Регистрационное досье на лекарственное средство, произведенное организациями-производителями в условиях Надлежащей производственной практики, но ранее зарегистрированное в стране-производителе не в формате ОТД, предоставляется согласно Списку приложения 2 к настоящим Правилам.

18. Каждый модуль на электронном носителе должен быть представлен отдельным файлом (папкой) с ссылочными закладками на разделы модуля; заявитель обеспечивает надлежащее качество сканированных документов в электронной версии регистрационного досье.

19. На экспертизу различных лекарственных форм одного и того же лекарственного средства заявитель представляет отдельные заявления и регистрационные досье на каждую лекарственную форму.

20. При условии одновременной подачи на экспертизу одной лекарственной формы (для лекарственных средств отечественного производства, производимых для внутреннего рынка страны и предназначенных для экспорта - различных торговых наименований), с различной дозировкой, концентрацией, объемом заполнения заявитель представляет одно заявление и регистрационное досье с приложением макетов упаковок и этикеток на каждую дозировку, концентрацию, объем заполнения и количество доз в упаковке, а также нормативного документа по контролю за качеством и безопасностью в случае различия в методиках контроля.

21. На экспертизу при перерегистрации лекарственного средства предоставляются Модули 1-3 формата ОТД или части 1-2 Списка, а также из части 4 Списка и Модуля 5 формата ОТД документы и материалы:

отчеты пострегистрационных клинических исследований эффективности и безопасности, при наличии;

периодически обновляемый отчет по безопасности за последние 5 лет нахождения препарата на фармацевтическом рынке Республики Казахстан с кратким аутентичным переводом на русский язык основных разделов.

22. Материалы Модулей 4 и 5 формата ОТД и частей 3 и 4 Списка должны соответствовать требованиям к материалам регистрационного досье согласно приложению 4 к настоящим правилам;

инструкция по медицинскому применению лекарственного средства разрабатывается на каждую лекарственную форму;

в инструкции отражается информация о вспомогательных веществах, допустимых пределах их содержания в лекарственных препаратах согласно приложению 5 к настоящим Правилам.

3. Особенности предоставления документов и материалов регистрационного досье на различные виды лекарственных средств

23. Для экспертизы при государственной регистрации оригинального лекарственного средства и его новых лекарственных форм, в том числе иммунобиологического препарата предоставляются два полных комплекта регистрационного досье.

На момент подачи заявления на экспертизу лекарственного средства в регистрационном досье должны быть данные клинических исследований I - III фазы, за исключением пандемичных вакцин.

24. Для доказательства эквивалентности генерика с референс-препаратом в Модуле 5 формата ОТД или части 4 Списка регистрационного досье генерика в зависимости от фармакологических свойств и лекарственной формы предоставляется:

1) отчет сравнительных фармакокинетических исследований (исследования биоэквивалентности);

2) отчет сравнительных фармакодинамических клинических исследований;

3) отчет сравнительных исследований терапевтической эквивалентности;

4) отчет сравнительных ин-витро исследований.

Обоснование выбора исследования эквивалентности проводится с учетом следующего:

для лекарственных средств, для которых возможно получить измеряемые концентрации активного вещества в биологической жидкости (плазма, моча), представляются отчеты сравнительных фармакокинетических исследований;

для лекарственных средств, для которых невозможно получить измеряемые концентрации активного вещества в соответствующей биологической жидкости, представляются отчеты сравнительных фармакодинамических клинических исследований;

для лекарственных средств, для которых невозможно определить фармакокинетический профиль, найти приемлемые фармакодинамические конечные точки активного вещества, представляются отчеты сравнительных клинических исследований терапевтической эквивалентности;

процедура биовейвер для лекарственных средств системного действия для орального применения с немедленным высвобождением, содержащих субстанции класса 1 биофармацевтической системы классификации (БСК).

25. От заявителя, имеющего документ, подтверждающий соответствие производства надлежащей производственной практике Республики Казахстан, стран-регионов Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH) (далее по тексту - ICH), Международной системы сотрудничества фармацевтических инспекций (РIС/S) не требуется предоставление отчетов исследований эквивалентности внутри организма (ин виво) при условии, что:

1) лекарственные средства для парентерального применения (внутривенно, подкожно или внутримышечно) в виде водных растворов, содержащих одинаковый качественный и количественный состав активного вещества, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых с референтным препаратом концентрациях. При этом, некоторые вспомогательные вещества (в частности буферные растворы, консерванты, антиоксиданты) могут отличаться при условии доказательства любым способом, что в данных концентрациях они не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного средства (исключение - препараты железа, аминокислот, производные крахмала, желатина, комплексообразующие препараты);

2) лекарственные средства для приема внутрь и применяемые в форме водных растворов, содержащие одинаковый качественный и количественный состав активного вещества, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых референтных препаратах;

3) лекарственные средства в форме порошков для приготовления водных растворов, если раствор отвечает требованиям подпунктов 1 или 2 настоящего пункта;

4) лекарственные средства, которые являются газами;

5) ушные или глазные лекарственные средства, изготовленные в виде водных растворов, содержащих одинаковый качественный и количественный состав активных веществ, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых с референтным препаратом концентрациях. При этом, некоторые вспомогательные вещества (в частности буферные растворы, консерванты, вещества, корректирующие плотность, или загустители) могут отличаться при условии доказательства любым способом, что в данных концентрациях они не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного средства;

6) лекарственные средства местного действия в виде водных растворов, содержащих одинаковый качественный и количественный состав активных веществ, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых с референтным препаратом концентрациях;

7) лекарственные средства, которые являются водными растворами и предназначены для ингаляций небулайзером или в виде назальных спреев, применяемые с помощью практически одинаковых устройств доставки лекарственного средства и содержащие одинаковый качественный и количественный состав активных веществ, такие же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях, что и референтный препарат. При этом, некоторые вспомогательные вещества могут отличаться при условии доказательства любым способом, что в данных концентрациях они не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного средства (исключение - препараты, содержащие гормоны, препараты с противообструктивным действием);

8) лекарственные средства системного действия в виде водных растворов для ректального или вагинального применения, содержащих одинаковый качественный и количественный состав активных веществ, что и референтный препарат, с одинаковыми или подобными вспомогательными веществами в сравниваемых с референтным препаратом концентрациях, некоторые вспомогательные вещества могут отличаться при условии доказательства любым способом, что в данных концентрациях они не влияют на безопасность и (или) эффективность лекарственного средства;

9) лекарственные средства произведены в условиях полного переноса (трансфера) производственных и технологических процессов в Республику Казахстан.

Требования настоящего пункта распространяются на лекарственные средства, находящиеся на экспертизе.

26. Заявитель предоставляет доказательства эквивалентности ин-виво в случае, когда существует риск того, что возможные различия в биодоступности могут привести к терапевтической неэквивалентности генерика референс-препарату:

1) лекарственные средства системного действия для орального применения с немедленным высвобождением, если к ним применены один или несколько следующих критериев:

узкий спектр терапевтического действия (предел эффективность/безопасность), крутой наклон кривой доза - ответ;

документально подтвержденные проблемы по биодоступности или бионеэквивалентности, связанные с активным веществом или ее формами (не имеющих отношения к растворению);

данные о том, что на биоэквивалентность могут влиять полиморфизм активного вещества, вспомогательные вещества, о которых известно, что они влияют на прохождение в желудочно-кишечном тракте (далее - ЖКТ), проницаемость в ЖКТ и, таким образом, на абсорбцию и (или) стабильность активного вещества в ЖКТ;

2) лекарственные средства системного действия, не предназначенные для орального или парентерального применения (такие, как трансдермальные пластыри, суппозитории, никотиновые жевательные резинки, гели тестостерона и трансдермальные контрацептивы);

3) лекарственные средства системного действия с модифицированным (пролонгированным, замедленным) высвобождением;

4) лекарственные средства системного действия с фиксированной комбинацией, в которых как минимум для одного активного вещества требуется проведение исследования ин-виво;

5) лекарственные средства несистемного действия, в частности для орального, назального, офтальмологического, дерматологического, ректального или вагинального применения, без системной абсорбции, которые не является водными растворами; в таком случае эквивалентность доказывают путем проведения, сравнительных клинических исследований терапевтической эквивалентности или фармакодинамических исследований, дерматофармакокинетических исследований и (или) исследований ин-витро;

6) для генерика, активное вещество которого представлено другой солью, эфиром или производным активного вещества зарегистрированного препарата, предоставляются отчеты соответствующих доклинических и (или) клинических исследований/исследований биоэквивалентности, доказывающие отсутствие изменений в фармакокинетике, фармакодинамике и (или) токсичности генерика, в случае непредставления таких доказательств, данное вещество рассматривается как новое активное вещество.

27. Для генериков в твердых лекарственных формах немедленного высвобождения для приема внутрь и концентрация активного вещества, которых может быть измерена в биологических жидкостях организма (плазма крови, моча) предоставляются данные исследований биоэквивалентности.

Для генериков в твердых лекарственных формах немедленного высвобождения для приема внутрь, концентрацию активного вещества которых невозможно измерить в биологических жидкостях организма, предоставляются данные сравнительных фармакодинамических клинических исследований или исследований сравнительной терапевтической эквивалентности.

28. Регистрационные материалы на генерики, регистрируемые по процедуре биовейвер в случае дополнительной дозировки, должны удовлетворять следующим условиям:

1) одинаковый производственный процесс для разных дозировок лекарственного средства;

2) одинаковый качественный состав (активное и вспомогательные вещества) разных дозировок лекарственного средства;

3) количественно пропорциональный состав, то есть соотношение между количеством каждого наполнителя к количеству активного вещества должно быть одинаково для всех дозировок (за исключением компонентов покрытия оболочек капсул, красителей и вкусовых добавок).

29. При наличии разницы в пропорциональности количественного состава разных дозировок лекарственного средства, условие 3) пункта 28 считается выполненным, если условия 1) и 2) или 1) и 3), настоящего пункта выполняются относительно дозировки лекарственного средства, используемого в исследовании биоэквивалентности и дозировок, для которых рассматривается биовейвер:

1) количество активного вещества (веществ) составляет менее 5% от веса ядра таблетки, или веса содержимого капсулы;

2) одинаковый количественный состав различных вспомогательных веществ, входящих в ядро таблетки, или содержимое капсулы для разных дозировок;

3) количество наполнителя изменяется в соответствии с изменением количества активного вещества; количество других вспомогательных веществ в ядре таблетки или содержимого капсулы должно быть одинаковым для рассматриваемых разных дозировок.

30. Адекватность отказа от дополнительных исследований биоэквивалентности подтверждается соответствующими данными растворения ин-витро:

1) сходство растворения ин-витро необходимо продемонстрировать для всех условий рН и с партиями лекарственного средства, использованных в исследовании, т.е. между дополнительной дозой и дозой лекарственной средства для исследования биоэквивалентности;

2) при значениях рН, когда не удается достичь надлежащего растворения для всех дозировок лекарственного средства, то растворение ин-витро может быть различным для разных дозировок; при этом необходимо подтвердить, что такая разница возникает за счет лекарственной субстанции, а не за счет состава препарата, проведя сравнение с соответствующей дозировкой референтного лекарственного средства.

31. Регистрационные материалы на генерики, регистрируемые по процедуре биовейвер в случае субстанций класса 1 БСК, должны удовлетворять следующим условиям:

1) доказано, что субстанция лекарственного средства хорошо растворима и полностью абсорбируется (класс I БСК);

2) очень быстрая (> 85% в течение 15 мин) или одинаковая растворимость (85% в течение 30 мин) ин-витро тестируемого и референтного лекарственных средств продемонстрирована в требуемых условиях;

3) вспомогательные вещества, которые могут влиять на биодоступность, одинаковы количественно и качественно с референтным препаратом.

32. В разделе 5.3.1 модуля 5 предоставляется полная документация исследования растворения ин-витро:

1) обоснование процедуры биовейвер, как альтернативы сравнительных фармакокинетических исследований с участием человека: оценка рисков, доказательства фармацевтической эквивалентности, описание действующего вещества исследуемого и референтном препарате, технологического процесса, вспомогательные вещества, которые могут влиять на биодоступность должны быть качественно и количественно одинаковыми в генерике и в референтном препарате;

2) протокол исследования, данные абсорбции (проникаемости) действующего вещества;

3) информация о сериях тестируемого (серия, дата производства, срок годности, объем серии, количественное определение действующего вещества) и референтного (источник референтного препарата, серия, срок годности, количественное определение действующего вещества) препаратов;

4) описание и обоснование выбора экспериментальных условий ин-витро исследования (условия подготовки сред для растворения, метод отбора проб, описание аналитической метода и пробоподготовки);

5) валидация методик определения в каждой среде с первичными данными;

6) хроматограммы во всех временных точках забора проб для каждой среды;

7) итоговая статистика: рассчитанные данные площадей пиков, концентрации, графики, расчет фактора подобия.

33. Оценка фактора подобия производиться с учетом следующих условий:

1) минимум три временные точки (за исключением нулевой);

2) временные точки должны быть одинаковы для обоих препаратов;

3) двенадцать индивидуальных значений для каждой временной точки для каждого препарата;

4) не более одного среднего значения > 85% растворения для любого препарата;

5) относительное стандартное отклонение или коэффициент вариации любого препарата должно быть меньше 20% для первой точки и меньше 10% начиная со второй до последней временной точки.

34. Значение f2 в интервале от 50 до 100 подтверждает, что два профиля растворения являются подобными.

35. Процедура биовейвер применяется в случае идентичности действующего вещества в исследуемом и референтном препарате, также, когда препараты содержат различные соли действующего вещества, которые относятся к I классу БСК (высокая растворимость и полная абсорбция).

36. Процедура биовейвер не применяется в случаях, когда лекарственное средство:

1) предназначено для купирования неотложных состояний;

2) имеет узкий терапевтический диапазон;

3) содержит другой эфир, изомер, смесь изомеров, комплекс или производное действующего вещества в отличие от референтного препарата, так как такие различия могут привести к различной биодоступности, которая не может быть обнаружена с помощью исследований, проводимых в концепции биовейвера;

4) содержит в составе лекарственного средства вспомогательные вещества, влияющих на абсорбцию действующего вещества;

5) в сублингвальных, букальных и лекарственных формах с модифицированным высвобождением;

6) в лекарственной форме, диспергируемой в ротовой полости, когда не исключена абсорбция действующего вещества в ротовой полости.

37. При экспертизе лекарственных средств, производимых отечественными производителями на основе полного переноса (трансфера) производственных и технологических процессов, в регистрационном досье предоставляются подтверждения того, что условия производства на производственной площадке в Республике Казахстан полностью соответствуют условиям производства площадки вне Казахстана:

1) договор о переносе производственных и технологических процессов с правом пользования всеми документами и регистрационным досье, в том числе и данными исследований биоэквивалентности, клинических исследований между отечественным производителем и зарубежным производителем;

2) отчет по результатам проведенного трансфера, включающего описание проекта трансфера, масштаб трансфера, критические параметры, полученные основной и дополнительной площадками, заключительные выводы трансфера;

3) валидация производственных процессов на отечественной производственной площадке;

4) подтверждение того, что качество исходного сырья (активной субстанции, вспомогательных веществ и др.), используемого на отечественной площадке не влияет на процесс или готовый продукт;

5) контроль качества препаратов, производимых на отечественной производственной площадке, и препаратов зарубежного производителя осуществляется по одной спецификации (одинаковый профиль примесей, фармакокинетический профиль растворения (для твердых лекарственных форм), и другие ин-витро исследования);

6) отчеты исследований биоэквивалентности или клинических исследований лекарственных средств, произведенных на производственных площадках вне Казахстана (в случае отсутствия - обоснование).

Требования настоящего пункта распространяются на лекарственные средства, находящиеся на экспертизе.

38. Для экспертизы при государственной регистрации биосимиляров предоставляются данные сравнительных исследований его с оригинальным биологическим лекарственным средством в Модулях 2, 3, 4 и 5 формата ОТД. Объем предоставляемых сравнительных исследований Модулей 4 и 5 зависит от характеристик соответствующего биологического лекарственного средства. В течение всей программы разработки, начиная с комплексной физико-химической и биологической характеризации, следует применять поэтапный подход. Масштабы и характер доклинических ин-виво исследований и клинических исследований зависят от уровня достоверности доказательств, полученных на предыдущей (-их) стадии (-ях). Качество, безопасность, эффективность и иммуногенность биосимиляра на производственной, доклинической и клинической фазе его разработки сравниваются с одним и тем же эталонным референтным биологическим лекарственным средством.

39. В Модулях 2, 3, 4 и 5 формата ОТД регистрационного досье биосимляра должна содержаться следующая информация:

1) подтверждение сходства молекулярных и биологических характеристик активных веществ биосимиляра и эталонного биологического лекарственного средства (детали по первичной структуре и структурам более высокого порядка, посттрансляционным модификациям (включая, в частности гликоформы), биологической активности, чистоте, примесям);

2) подтверждение сходства характеристик готового препарата (лекарственная форма, количественный и качественный состав, дозировка, способ применения, условия хранения, срок хранения, стабильность, профиль примесей) биосимиляра и эталонного биологического лекарственного средства; допускается различие в профиле примесей и вспомогательных веществах биосимиляра и референтного препарата, заявителю следует принять во внимание наличие новейших технологий, нужно продемонстрировать соответствие выбранного состава по таким критериям, как профиль примесей, стабильность, совместимость (со вспомогательными веществами, растворителями и материалами упаковки), целостность (как на биологическом, так и физико-химическом уровне), активность и сила действия активного вещества;

3) критерии выбора эталонного биологического лекарственного средства;

4) в случае различий при разработке биосимиляра, которые могут обладать потенциальным воздействием на его безопасность или эффективность, могут потребоваться дополнительные данные по исследованиям на животных и клиническим исследованиям для того, чтобы охарактеризовать различия;

5) полное описание и пакет данных по производственному процессу, начиная с разработки векторов экспрессии и банков клеток, культуры/брожения клеток, сбора, очистки, реакций модификации, наполнения контейнеров для балк-продукта и готовой лекарственной формы, хранения;

6) исследования, проводимые в ходе фармацевтической разработки для определения и валидации лекарственной формы, состава и системы упаковки/укупорки (включая их целостность для предотвращения микробного загрязнения);

7) спецификация биосимляра, которая должна отражать и контролировать важные качественные показатели лекарственного средства, известные для эталонного биологического лекарственного средства (такие как идентификация; чистота; активность; молекулярная гетерогенность в плане размеров, заряда и гидрофобности, где возможно их определение; степень сиалирования; количество отдельных полипептидных цепей; гликозилирование функциональной области; уровни агрегации; примеси, такие как белок и ДНК клетки-хозяина);

8) исследования стабильности;

9) результаты доклинических (неклинические) исследований (в основе доклинических исследований должен лежать подход, основанный на оценке рисков, и, там где возможно, следует избегать проведения исследований на животных): ин-витро исследования связывания с рецептором или клеточные анализы (например, анализ пролиферации клеток или анализ цитотоксичности) являются необходимыми доклиническими исследованиями; ин-виво исследования на подходящем виде животных (на котором была изучена фармакодинамическая и (или) токсикологическая активность эталонного биологического лекарственного средства); кривая зависимости эффекта от дозы ("доза-эффект"), определение начальной безопасной дозы и схем повышения дозы в последующих клинических исследованиях, исследования фармакологической безопасности; результаты как минимум одного исследования токсичности при многократном введении, включая оценку токсикокинетики, определение и характеристики иммунных ответов, в том числе титры антител, перекрестная реактивность с гомологичными эндогенными белками и нейтрализующая способность; оценка местной переносимости; данные токсикологических исследований, включающие оценку репродуктивной токсичности, генотоксичности, мутагенности и канцерогенности (при необходимости) требуется предоставлять в тех случаях, когда результаты исследования токсичности при многократном введении, исследования местной переносимости выявляют потенциальные риски и (или) когда известны токсикологические свойства эталонного биологического лекарственного средства (например, известные побочные эффекты эталонного биопрепарата на репродуктивную функцию);

10) результаты клинических исследований (характер и сложность референтного препарат, степень сходства, наблюдаемая в физико-химических, биологических исследованиях будут влиять на планирование клинических исследований):

фармакокинетические исследования (фармакокинетические исследования при однократном введении; фармакокинетические исследования при многократном введении при наличии зависимости фармакокинетики от дозы и времени; фармакокинетическое сравнение биосимиляра и референтного препарата включает всасывание, биодоступность, характеристики выведения (клиренс и (или) период полувыведения));

фармакодинамические исследования (фармакодинамические эффекты оцениваются на подходящей популяции и с применением доз из крутой части кривой зависимости доза-эффект в доклинических исследованиях; фармакодинамические маркеры выбираются в зависимости от их клинической значимости);

сравнительные клинические исследования, включая оценку вида, частоты и тяжести нежелательных явлений/побочных реакций;

исследования иммуногенности на целевой группе (сравнение частоты и типа образующихся антител и потенциальные клинические последствия иммунного ответа для биосимиляра и референтного препарата; иммуногенность исследуется на популяции пациентов с самым высоким риском иммунного ответа и иммунных побочных реакций; предоставляется обоснование стратегии определения антител, включая выбор, оценку и характеристику методов, установление времени отбора проб, в том числе на исходном уровне, объемы, обработку и хранение проб, а также статистические методы анализа данных; аналитические методы определения антител должны быть валидированы для намеченной цели, должен быть проведен скрининговый анализ достаточной чувствительности метода, должно быть проведено определение нейтрализующих антител; период наблюдения при исследованиях на иммуногенность должен соответствовать планируемой длительности лечения и предполагаемого времени образования антител, и не должен быть меньше 12 месяцев, при другой длительности исследования представляется обоснование; при значимых случаях образования титров антител, их стойкость в течение определенного времени, потенциальные изменения характера иммунного ответа и клинические последствия требуется исследовать в до- и после регистрационный период);

основные клинические данные должны быть получены с использованием лекарственного средства, произведенного путем окончательного производственного процесса, т.е. лекарственного средства, на которое подается заявление на государственную регистрацию;

для любых отклонений от этих требований заявитель представляет обоснование, и при необходимости, данные дополнительных фармакокинетических исследований, сравнивающих фармакокинетические профили лекарственного средства с окончательным и более ранним составом.

11) спецификацию безопасности (с описанием важных выявленных и потенциальных проблем безопасности эталонного биопрепарата, класса лекарственного вещества и (или) биосимиляра) и план фармаконадзорабиосимиляра в пострегистрационный период (с описанием планируемых пострегистрационных мероприятий и методов, основывающихся на спецификации безопасности, плана управления и минимизации рисков, в том числе образовательные материалы для пациентов и (или) лечащих врачей);

12) экстраполирование данных по эффективности и безопасности с одного терапевтического показания на другое: если референтный препарат имеет более одного показания к применению, заявитель предоставляет обоснование отсутствия клинических исследований эффективности и безопасности биосимиляра по другим показаниям к применению, по которым не проведены клинические исследования биосимиляра; в обосновании отражается опыт клинического применения, доступность данных литературы, механизмов действия активного вещества референтного препарата для каждого показания (включая степень их достоверности) и вовлеченных рецепторов; при наличии доказательств, что при разных показаниях к применению вовлекаются различные активные центры действующего вещества референтного препарата или различные рецепторы клетки мишени или что профиль безопасности препарата различается для разных показаний к применению, предоставляются данные клинических исследований; для экстраполирования данных по безопасности следует принять во внимание факторы, связанные с пациентом (сопутствующее лечение, сопутствующие заболевания и иммунный статус), факторы, связанные с заболеванием (реакции, сходные с таковыми клеток мишеней); объем таких данных должен быть рассмотрен в свете совокупности доказательств, полученных при установлении сопоставимости биосимиляра и потенциальных остающихся неопределенностей.

40. На экспертизу при государственной перерегистрации биологического лекарственного средства, в том числе биосимиляра, предоставляются Модули 1-3 формата ОТД, из Модуля 5 формата ОТД:

1) периодически обновляемый отчет по безопасности или периодически отчет;

2) результаты мониторинга Плана управления рисками и минимизации риска, иммуногенности, при применении биологического лекарственного средства, в том числе в Республике Казахстан, полученных в результате:

пострегистрационных наблюдательных исследований безопасности и эффективности лекарственных средств (методом активного мониторинга, методом случай - контроль или когортных ретроспективных и (или) проспективных исследований);

анализа Регистров пациентов, получающих лечение определенным биологическим лекарственным средством;

постмаркетинговых клинических исследований;

проведения обучающих мероприятий по повышению информированности врачей, фармацевтов и пациентов с целью снижения рисков, связанных с применением биологического лекарственного средства в Республике Казахстан.

41. Для экспертизы при государственной перерегистрации биосимиляров, но зарегистрированных в Республике Казахстан до вступления в силу требований по государственной регистрации биосимиляров, предоставляется регистрационное досье, как для регистрации в соответствии с пунктом 37 настоящих Правил.

Для экспертизы при государственной перерегистрации биологических лекарственных средств в лекарственных формах для наружного применения, суппозиториях (ректальные, вагинальные), но зарегистрированных в Республике Казахстан до вступления в силу настоящих Правил, предоставляется регистрационное досье в соответствии с пунктом 38 настоящих Правил.

В случае отсутствия на момент проведения экспертных работ при государственной перерегистрации биологических лекарственных средств в лекарственных формах для наружного применения, суппозиториях (ректальные, вагинальные), данных в соответствии с подпунктом 2 пункта 38, заявитель предоставляет их в течение 12 месяцев после государственной регистрации.

42. Для экспертизы лекарственных средств с фиксированной комбинацией известных активных веществ, которые ранее не применялись в данном сочетании с терапевтической целью, предоставляется полное досье согласно приложениям 2, 3 к настоящим Правилам. Модули 4, 5 формата ОТД, или части 3, 4 Списка, должны содержать результаты фармакологических, токсикологических и клинических исследований, которые относятся к данному сочетанию активных веществ.

43. Для экспертизы лекарственных препаратов природного происхождения предоставляются результаты соответствующих фармакологических, токсикологических и клинических исследований. Материалы и документы по доклиническим (неклиническим) и (или) клиническим исследованиям должны включать:

1) материалы доклинических (неклинических) исследований специфической активности;

2) материалы исследования острой и хронической токсичности;

3) данные о местно-раздражающем действии;

4) данные об аллергизирующих свойствах.

При этом материалы относительно качественных аспектов лекарственного препарата предоставляются в полном объеме.

Для сборов лекарственного растительного сырья, фито-чаев предоставляется обзор научной литературы по лекарственным растениям, входящих в их состав.

44. При экспертизе орфанных препаратов положительное заключение о безопасности выдается под обязательство заявителя на условиях:

1) выполнения в определенные сроки определенной программы исследований, результаты которых будут являться основанием для переоценки соотношения "польза-риск";

2) применения лекарственного препарата под строгим наблюдением врача;

3) немедленного уведомления государственного органа о любых побочных действиях, возникших при применении орфанного препарата, и предпринятых мерах.

В период выполнения поставленных условий экспертная организация предоставляет в государственный орган информацию, получаемую от заявителя о проведении определенной программы исследований для ежегодной переоценки соотношения "польза-риск" для зарегистрированного таким образом орфанного препарата. Инструкция по медицинскому применению и другая медицинская информация о зарегистрированном таким образом орфанном препарате должна содержать указания о недостаточности данных.

45. Для экспертизы лекарственных средств, содержащих витамины и (или) представляющих собой комплекс витаминов и (или) витаминов и минералов, заявитель представляет один из нижеследующих документов и материалов:

1) библиографический обзор данных по безопасности лекарственных средств, вместе с отчетом эксперта, включая информацию об эксперте;

2) научные публикации на заявляемый препарат;

3) данные исследований острой и (или) хронической токсичности.

46. Для экспертизы гомеопатических препаратов заявитель представляет документы и материалы, включающие следующую информацию по Модулям 4 и 5 или частям 3 и 4 Списка:

1) для препаратов, имеющих многолетний опыт применения: обзор данных научной литературы об эффективности и безопасности гомеопатического препарата в заявляемой области применения;

2) для новых гомеопатических препаратов, не упоминаемых в фармакопеях и монографиях: данные токсикологических исследований, обоснование подбора различных потенций, данные клинического опыта применения;

3) инструкцию по медицинскому применению с указанием, что лекарственное средство является гомеопатическим препаратом.

47. Для экспертизы радио-фармацевтических препаратов и их прекурсоров представляются документы и материалы, включающие следующую специфическую информацию по Модулям 3, 4 и 5 формата ОТД или частям 2, 3 и 4 Списка.

Для радио-фармацевтических препаратов:

для Модуля 3:

1) в радионуклидном наборе, который должен быть с радиоактивной меткой после поставки производителем, активное вещество будет частью состава, который предназначен для переноса или связывания радионуклида; описание производственного метода радиофармацевтического набора должно включать подробные данные производства набора и подробные данные рекомендуемой окончательной обработки для производства радиоактивного лекарственного средства; требуемые спецификации радионуклида должны описываться в соответствии с общей монографией или специальными монографиями Европейской Фармакопеи; в дополнение, необходимо описывать любые соединения, которые являются существенными для введения радиоактивных изотопов; также следует описать структуру соединения с радиоактивной меткой; для радионуклидов необходимо рассмотреть возможные ядерные реакции;

в генераторе материнский и дочерний радионуклиды будут рассматриваться как активные вещества.

2) необходимо предоставить подробные данные о природе радионуклида, идентичности изотопа, возможных примесях, носителе, использовании и специфической активности;

3) исходные материалы включают целевые материалы иррадиации;

4) необходимо рассмотреть химическую/радиофармацевтическую чистоту и ее связь с биодистрибьюцией;

5) необходимо описывать радионуклидную чистоту, радиохимическую чистоту и специфическую активность;

6) для генераторов требуются подробные данные испытаний материнских и дочерних радионуклидов; для генераторов-элюатов необходимо предоставить испытания материнских радионуклидов и других компонентов системы генератора;

7) требование выразить содержание активных веществ на основании массы активных компонентов должно применяться только к радионуклидным наборам; для радионуклидов радиоактивность необходимо выражать в беккерелях, с указанием даты и, если необходимо, времени и часового пояса; необходимо указывать тип радиации;

8) для наборов спецификации готового лекарственного средства должны включать испытания по определению действия лекарственных средств после введения радиоактивных изотопов; необходимо включать соответствующие контроли на радиохимическую и радионуклидную чистоту соединения с радиоактивной меткой; необходимо определить и проанализировать любой материал, который имеет значение для введения радиоактивных изотопов;

9) необходимо предоставлять информацию о стабильности для изотопных генераторов, изотопных наборов и лекарственных средств с радиоактивной меткой; необходимо указывать стабильность при использовании радиофармацевтических лекарственных средств во флаконах для многоразового использования;

для Модуля 4:

токсичность радиофармацевтических препаратов связана с дозой радиации; в диагностических целях это следствие использования радиофармацевтических препаратов; в терапии: это - желаемое свойство; при оценке безопасности и эффективности радиофармацевтических препаратов необходимо указывать требования к лекарственным средствам и аспекты радиационной дозиметрии; необходимо документировать действие излучения на орган/ткань; показатель поглощенной дозы излучения необходимо вычислять в соответствии с международной системой при определенном пути введения;

для Модуля 5:

результаты клинических испытаний следует предоставлять, если приемлемо, или же, доказывать в клинических обзорах.

Для прекурсоров радиоактивно-фармацевтических препаратов для целей радиоактивного мечения:

в случае радиофармацевтического прекурсора, предназначенного только для введения радиоактивных изотопов, необходимо предоставить информацию, которая будет касаться возможных последствий недостаточной эффективности введения радиоактивных изотопов или диссоциации ин-виво конъюгата с радиоактивной меткой, т.е. вопросы, связанные с действием, которое оказывает на пациентов свободный радионуклид; также необходимо предоставить соответствующую информацию относительно факторов риска, т.е. радиоактивного воздействия на персонал больницы и окружающую среду;

в частности, необходимо предоставить следующую информацию:

для Модуля 3:

положения модуля 3 должны применяться при регистрации радиофармацевтических прекурсоров, как указано выше;

для Модуля 4:

относительно токсичности при однократном и повторном введении необходимо предоставить результаты исследований, проведенных в соответствии с положениями о надлежащей лабораторной практике, если не обосновано иначе;

исследования на мутагенность радионуклидов не считаются применимыми в данном конкретном случае;

необходимо предоставить информацию относительно химической токсичности и диспозиции соответствующего "холодного" (не содержащего радиоактивных веществ) нуклида;

для Модуля 5

клиническая информация, полученная в ходе клинических исследований с использованием прекурсора самого по себе, не считается значимой в случае радиофармацевтического прекурсора, который предназначен исключительно для введения радиоактивного изотопа;

однако необходимо предоставить информацию, демонстрирующую клиническую эффективность радиофармацевтического прекурсора при присоединении к молекулам соответствующего носителя.

48. Для лекарственных средств, активное вещество которых хорошо изучено в медицинском применении с подтвержденной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, применяются следующие специальные требования к материалам регистрационного досье.

Для материалов регистрационного досье частей 3 и 4 Списка в подробной научной библиографии необходимо указывать доклинические и клинические характеристики лекарственного средства.

Для подтверждения хорошо изученного медицинского применения должны быть представлены следующие данные:

1) факторы, которые необходимо учитывать при определении хорошо изученного медицинского применения компонентов лекарственных средств:

время, в течение которого используется активное вещество в медицинской практике;

количественные аспекты использования активного вещества;

степень научного интереса и актуальности в использовании активного вещества в последние 5 лет до подачи заявления (со ссылкой на опубликованные научные источники);

последовательность научных оценок.

Для определения хорошо изученного применения различных активных веществ предоставляется оценка за различные периоды времени. Период времени, необходимый для определения хорошо изученного медицинского применения активного вещества, должен быть не менее 15 лет с даты первого систематического и документированного использования этого активного вещества как лекарственного средства;

2) материалы регистрационного досье, предоставленные заявителем, включат все аспекты оценки безопасности и эффективности, содержать или давать ссылку на обзор соответствующей литературы с учетом пред- и пострегистрационных исследований и опубликованной научной литературы относительно результатов эпидемиологических исследований и особенно сравнительных эпидемиологических исследований, всю документацию, как положительную, так и отрицательную. "Библиографическая ссылка" на другие источники доказательств (пострегистрационные исследования, эпидемиологические исследования), кроме данных, касающихся методов контроля и испытаний, может быть доказательством безопасности и эффективности лекарственного средства при условии, что в материалах регистрационного досье четко объяснено и обосновано использование этих источников информации;

3) необходимо обосновать, почему может считаться доказанным приемлемый уровень безопасности и (или) эффективности, несмотря на отсутствие некоторых исследований;

4) в доклинических и (или) клинических обзорах необходимо объяснить значимость любых представленных данных, касающихся уже зарегистрированного лекарственного средства, отличного от того, который предлагается к регистрации. Необходимо предоставить обоснование по поводу того, можно ли заявленное лекарственное средство считать подобным уже зарегистрированному лекарственному средству, несмотря на существующие разногласия;

5) пострегистрационный опыт использования может содержать информацию об использовании других лекарственных средств, содержащих те же компоненты;

6) периодический обновляемый отчет по безопасности лекарственного препарата за последние 5 лет до подачи заявления зарубежными производителями.

4. Порядок проведения экспертизы лекарственных средств

49. Заявитель одновременно с заявлением представляет в экспертную организацию регистрационное досье и материалы, необходимые для проведения экспертизы по принципу "одного окна".

50. Экспертиза лекарственного средства при государственной регистрации, перерегистрации включает:

1) первичную экспертизу;

2) аналитическую экспертизу;

3) специализированную фармацевтическую экспертизу;

4) специализированную фармакологическую экспертизу;

5) формирование заключения о безопасности, эффективности и качестве.

51. Специализированная фармацевтическая и фармакологическая экспертизы проводятся параллельно (за исключением экспертизы при внедрении трансфера технологического процесса и экспертизы водных растворов генерических препаратов).

52. Государственная экспертная организация при необходимости запрашивает у заявителя разъяснения или уточнения по конкретным положениям в предоставленных документах и материалах регистрационного досье.

53. Государственная экспертная организация при непредставлении заявителем в течение тридцати календарных дней запрошенных материалов или письменного обоснования иных сроков для их подготовки, но не более чем на шестьдесят календарных дней, прекращает экспертизу и выдает отрицательное заключение о безопасности, эффективности и качестве. Общее количество календарных дней, необходимых для предоставления запрошенных материалов, составляет не более девяносто дней при каждой специализированной экспертизе.

При проведении первичной экспертизы государственная экспертная организация в случае не предоставления заявителем в течение тридцати календарных дней запрошенных материалов прекращает экспертизу и выдает отрицательное заключение об отсутствии комплектности регистрационного досье в соответствии с настоящими Правилами.

После проведения специализированных фармацевтической и фармакологической экспертиз при формировании заключения о безопасности, эффективности и качестве заявителю предоставляется не более тридцати календарных дней, не входящих в срок проведения экспертизы, для окончательного согласования итоговых документов (нормативного документа по контролю за качеством и безопасностью, инструкции по медицинскому применению и макетов упаковки) путем электронного согласования по индивидуальному паролю и предоставления листа согласования.

54. В период проведения экспертизы при государственной регистрации по решению государственного органа на основании представления экспертной организации осуществляется оценка условий производства и системы обеспечения качества, условий проведения доклинических и (или) клинических исследований, системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения специалистами государственного органа и экспертной организации.

55. Заявитель организовывает посещение производства в течение тридцати календарных дней после получения информации о необходимости ее проведения или предоставляет конкретный срок посещения, но не более чем через девяносто календарных дней после получения информации.

Сроки подготовки, проведения, оформления и принятия решения по ее результатам, не входят в сроки проведения экспертизы.

56. В случае предоставления отечественным производителем генерического препарата на экспертизу без данных исследований эквивалентности, заявитель в регистрационном досье предоставляет проект протокола и гарантийное обязательство о предоставлении отчета клинических исследований. При этом срок проведения исследований не входит в срок проведения экспертизы при регистрации.

57. После завершения процедуры экспертизы государственная экспертная организация формирует электронный архивный экземпляр регистрационного досье, содержащий документы и материалы результата экспертизы (дополнительные материалы, представленные заявителем по запросу государственной экспертной организации, заключения первичной, специализированных экспертиз, протоколы испытательной лаборатории), утвержденную инструкцию по медицинскому применению, нормативный документ по контролю качества лекарственных средств с присвоенным номером, утвержденные макеты упаковок, этикеток, стикеров и хранящийся в электронном архиве.